Giả tiến triển trong điều trị miễn dịchung thư
Ngày đăng: 12/11/2020 Lượt xem 486
Giả tiến triển trong điều trị miễn dịch ung thư
GS. MaiTrọng Khoa, PGS. Phạm Cẩm Phương,BSNT. Phạm Đình Phúc, BSNT. Hà Văn Trí.
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu-Bệnh viện Bạch Mai
TỔNG QUAN
Điều trị đa mô thức là một trong những nguyên tắc điều trị ung thư. Bên cạnh những phương pháp điều trị kinh điển như phẫu thuật, hoá trị,xạ trị, ngày nay, những phương pháp mới ra đời cho thấy hiệu quả rõ rệt trong việc cải thiện thời gian sống bệnh không tiến triển và thời gian sống còn toàn bộ. Trong đó, liệu pháp miễn dịch. Đây là phương pháp tác động gián tiếp đến các tế bào ung thư thông qua việc bổ sung, tăng cường và tái kích hoạt hệ thống miễn dịch. Chính nhờ những tiến bộ gần đây và hiệu quả vượt trội mà nó mang lại, nhiều quan điểm cho rằng, liệu pháp miễn dịch đã mở ra kỷ nguyên mới trong điều trị ung thư.
Các hình thức của liệu pháp miễn dịch bao gồm
- Vaccine chống ung thư.
- Sử dụng các tế bào miễn dịch đã qua huấn luyện, xử lý.
- Protein điều hoà miễn dịch: Cytokines [Interleukines, Interferons…].
- Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
- Kháng thể đơn dòng.
- Tăng cường sức đề kháng, khả năng miễn dịch chung của cơ thể.
Trong đó việc sử dụng các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đangdành được sự quan tâm ngày càng lớn giống như một nền tảng mới cho điều trị ung thư.Một số phương thức đáp ứng với điều trị không điển hình như giả tiến triển hay tiến triển quá mức đang thu hút sự chú ý của các bác sĩ lâm sàng khi sử dụng các nhóm thuốc này.
Giả tiến triển [pseudoprogression] là một kiểu đáp ứng không thường gặp, khi khối u đặc được điều trị bằng các tác nhân trị liệu miễn dịch. Giả tiến triển là hiện tượng có sự gia tăng ban đầu về kích thước khối u đã biết hoặc xuất hiện thêm các tổn thương mới, sau đó là giảm gánh nặng khối u. Những thay đổi này có thể được xác chẩn bằng sinh thiết khối u hoặc theo dõi thường xuyên bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh.
Hiện tượng này có thể mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, song lại có thể dẫn tới quyết định ngừng điều trị sớm do những phán đoán sai về tình trạng tiến triển.
Việc nhận biết sớm và chính xác về giả tiến triển có thể ngăn ngừa việc ngừng thuốc sớm trong liệu pháp miễn dịch và đảm bảo lợi ích tốt hơn từ liệu pháp miễn dịch.
Nhận định chính xác về giả tiến triển cũng là thử thách lớn đối với các bác sĩ. Một số tiêu chuẩn được đặt ra để đánh giá đáp ứng trên bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch như irRC [tiêu chuẩn đáp ứng liên quan đến miễn dịch], iRECIST [đánh giá tính chất đáp ứng sau điều trị miễn dịch đối với các khối u đặc], imRECIST [đánh giá tính chất đáp ứng sau điều trị miễn dịch đối với các khối u đặc có sửa đổi]…được đề xuất để đánh giá đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Các tiêu chuẩn này đánh giá gánh nặng khối u theo nhiều cách khác nhau, tuy nhiên để kết luận có tiến triển thật hay không thì đều phải đánh giá lại sau ít nhất 4 – 8 tuần.
Dựa vào thời gian khối u co nhỏ kích thước, giả tiến triển được phân loại thành giả tiến triển sớm và muộn. Giả tiến triển sớm được định nghĩa là tăng³25% thể tích khối u khi khảo sát hình ảnh trong vòng 12 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị miễn dịch nhưng không được coi là tiến triển trên tiêu chí đáp ứng liên quan đến miễn dịch [irRC] ở lần đánh giá tiếp theo. Giả tiến triển muộn được định nghĩa là tăng³25% thể tích khối u khi khảo sát hình ảnh bất kỷ thời điểm nào sau 12 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị miễn dịch nhưng không được coi là tiến triển trên tiêu chí đáp ứng liên quan đến miễn dịch [irRC] ở lần đánh giá tiếp theo.
Hình 1:Phân biệt giả tiến triển, tiến triển thật và đáp ứng theo thời gian.
Tỷ lệ giả miễn dịch trong các thử nghiệm lâm sàng là2,78% - 9,69% đối với Melanoma, 1,81% - 5,77% đối với NSCLC, 2,86% - 8,82% đối với ung thư biểu mô tế bào thận, 1,49% - 7,14% đối với ung thư biểu mô đường niệu,1,79% đối với ung thư tế bào vảy vùng đầu cổ, 1,14% cho ung thư biểu mô tế bào Merkel và 6,90% cho ung thư trung biểu mô. Cho đến nay, nguyên nhân dẫn đến sự khác nhau về tỷ lệ giả tiến triển trong các bệnh lý khác nhau vẫn chưa rõ ràng.Có thể do đặc điểm lâm sàng và sinh học khác nhau giữa các bệnh lý ung thư,nhân trắc học và tác nhân miễn dịch khác nhau trên bệnh nhân, thậm chí là sự định nghĩa và hiểu về giả tiến triển khác nhau giữa các thử nghiệm cũng như sự khác nhau trong đánh giá [về thời gian và xét nghiệm dùng để đánh giá] cũng góp phần gây nên sự khác biệt đó.
CƠ CHẾ GIẢ TIẾN TRIỂN TRONG ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH
Mặc dù có nhiều nghiên cứu song vẫn chưa có sự đồng thuận về cơ chế phân tử chính xác của giả tiến triển.
Cohen và cs đã mô tả một bệnh nhân melanoma di căn não được điều trị bằng Pembrolizumab và thấy có triệu chứng xấu đi về mặt tâm thần 11ngày sau đó. Chụp cộng hưởng từ sọ não cho thấy tổn thương não tăng kích thướcvùng chẩm và phù não lan toả. Tổn thương vùng chẩm được cắt bỏ và đem làm giải phẫu bệnh cho thấy các cụm tế bào u được bao quanh bởi các tế bào hình sao phản ứng, rải rác các tế bào viêm và đại thực bào của hệ thần kinh trung ương [các tế bào thần kinh đệm – microglial cells]. Điều này phù hợp với đáp ứng điều trị hơn là sự tiến triển của khối u.
Rocha và cs đã mô tả bệnh nhân ung thư phổi tế bào vảy giai đoạn IV di căn gan, não được điều trị với Nivolumab. Đánh giá bước đầu cho thấy tổn thương ở não đáp ứng 1 phần, bệnh ổn định tại tổn thương phổi nhưng lại tăng đáng kể kích thước tổn thương gan. Mô bệnh học tổn thương gan cho thấy sự lan tràn của các vùng hoại tử, không có tế bào u và chủ yếu là thâm nhiễm Lymphohistiocytic. Số lượng các tế bào dương tính với CD4, CD8 và CD103 tănglên, tỷ lệ tế bào Lympho T CD4/CD8 giảm [từ 1,25 đến 0,875] và nhuộm CD68 cho thấy tăng cao tỷ lệ đại thực bào.
Hình 2:Các cơ chế giả định của giả tiến triển sau điều trị miễn dịch.
Tóm lại, qua nhiều nghiên cứu, nhiều tác giả cho rằng sự xâm nhập của các tế bào viêm tuỳ thuộc vào vị trí của tổn thương có xuất hiện tình trạng giả tiến triển cũng như sự phân bố của các tế bào viêm đặc hiệu gây nên hiện tượng giả tiến triển. Ngoài thâm nhiễm tế bào viêm, giả tiến triển còn có thể do tình trạng xuất huyết, hoại tử, phù hoặc thâm nhiễm các tế bào miễn dịch khác gây ra. Và hơn nữa, ngoài các tổn thương nguyên phát, giả tiến triển có thể xảy ra ở các tổn thương di căn.
PHÂN BIỆT GIẢ TIẾN TRIỂN VÀ TIẾN TRIỂN THẬT
Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về giả tiến triển sau điều trị bằng liệu pháp miễn dịch ở nhiều loại ung thư khác nhau, cho đến nay vẫn chưa có một tiêu chuẩn thống nhất nào để chẩn đoán xác định giả tiến triển. Các tiêu chí đánh giá mới như irRC, iRECIST và imRECIST được đề xuất để xác định giả tiến triển tốt hơn song tất cả đều có những hạn chế. Ví dụ như sự chậm trễ trong xác nhận giả tiến triển [ít nhất 4 tuần] so với lần đánh giá tiến triển đầu tiên, có thể dẫn đến sự xấu đi của bệnh cũng như sự suy giảm toàn trạng của bệnh nhân. Vì thế có thể dẫn đến mất đi cơ hội lựa chọn phương pháp điều trị khác phù hợp hơn cho bệnh nhân. Hơn nữa, sự thay đổi giữa các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, đặc biệt đối với các tổn thương nhỏ và mới sẽ rất hạn chế để so sánh và nhận định.
+ Lâm sàng: điểm toàn trạng, các triệu chứng toàn thân [sốt,gầy sút cân, ra mồ hôi đêm…], các dấu hiệu mở rộng u trên lâm sàng [đau tăng,khó thở tăng…] sẽ xấu đi trong tiến triển thật còn trong giả tiến triển thường ổn định hoặc ít thay đổi. Tuy nhiên dấu hiệu mở rộng u với các tổn thương não trong giả tiến triển cũng có thể xấu đi.
+ Markers ung thư đặc hiệu: các markers đặc hiệu cho từng loại ung thư thường tăng trong tiến triển thật, ổn định hoặc giảm đi trong giả tiến triển.
+ Chẩn đoán hình ảnh: Xquang, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, PET/CT cho thấy những tổn thương mới xuất hiện trong giả tiến triển sẽ ổn định hoặc đáp ứng với điều trị trong khi tiến triển thật, các tổn thương này tăng kích thước khi đánh giá lại sau 4 – 8 tuần kể từ lần đánh giá đầu tiên. Việc đánh giá qua hình ảnh phải được làm lặp lại, liên tục và nên được thực hiện với cùng một phương pháp chẩn đoán hình ảnh.
+ Sinh thiết các phần tiến triển của tổn thương cũ hoặc các tổn thương mới làtiêu chuẩn vàngtrong việc phân biệt giả tiến triển và tiến triển thật. Trong giả tiến triển,có thể chứng minh sự xâm nhập các tế bào viêm, tế bào miễn dịch vào tổ chức hoặc xác định tình trạng phù nề, xuất huyết, hoại tử u còn trong tiến triển thật sẽ thấy tế bào, tổ chức ung thư. Song đây không phải là một lựa chọn thường được đặt ra vì đây làm một thủ thuật xâm lấn, với nhiều biến chứng nguy hiểm, nên được cân nhắc và hạn chế sử dụng.
Hình 3: Sự thâm nhiễm các tế bào viêm vào khối u trong giả tiến triển và đáp ứng điều trị sau giả tiến triển theo thời gian.
+Xét nghiệm ADN khối u lưu hành trong máu [ctADN -Circulating tumor ADN]: ctADN có nguồn gốc từ ADN khối u. Nó được các tế bào ung thư [tại khối u nguyên phát, khối u di căn và các tế bào u lưu hành trong máu] tiết ra liên tục trong quá trình sinh trưởng và phát triển của chúng hoặc sau quá trình chết theo chu trình hay sau hoại tử tế bào u. Việc phát hiện ctADN khối u có thể được sử dụng để ước lượng gánh nặng khối u, gánh nặng đột biến u, tình trạng mất ổn định vi vệ tinh [MSI] và một số đột biến hiếm gặp.Qua nhiều nghiên cứu cho thấy ctADN có tiềm năng đóng vai trò như một dấu ấn sinh học phản ánh gánh nặng khối u và đánh giá hiệu quả của liệu pháp miễn dịch. Hơn nữa còn được dùng để phân biệt giữa giả tiến triển và tiến triển thậm chí tốt hơn so với trên chẩn đoán hình ảnh. Thứ nhất, ctADN được giải phóng bởi tế bào ung thư, sau quá trình apoptosis và/hoặc hoại tử tế bào ung thư nên nó phản ánh gánh nặng khối u đúng hơn vì chẩn đoán hình ảnh có thể nhầm với tình trạng phù nề, xuất huyết, hoại tử u. Thứ 2, nó phân biệt giả tiến triển sớm hơn vì phản ánh gánh nặng khối u ở thời điểm hiện tại trong khi chẩn đoán hình ảnh cần thời gian để đánh giá lại một cách chính xác. Định lượng ctADN cho thấy khi ctADN giảm50% so với trước điều trị hoặc ctADN ở mức không thể phát hiện được thì được coi là có đáp ứng trong điều trị miễn dịch. Thứ 3, việc đánh giá ctADN thuận tiện cho bác sĩ và bệnh nhân vì chỉ yêu cầu lấy máu tĩnh mạch. Mặc dù có nhiều ưu điểm song vẫn còn một số điểm hạn chế trong sử dụng ctADN như việc chưa có nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên hệ giữa ctADN và giả tiến triển, cũng như về mặt kinh tế để xét nghiệm nó.
Hình 4: Cơ chế tiết ctDNAtrong máu.
+ Nồng độ IL – 8 huyết thanh: Interleukin – 8 là mộtchemokine, có thể được coi là một dấu ấn sinh học cho đáp ứng của khối u thực và có thể dùng để phân biệt giữa giả tiến triển và tiến triển thật. IL – 8 có vai trò quan trọng trong quá trình sinh trưởng và phát triển của khối ung thư,do các tế bào ung thư tiết ra. IL – 8 có tác dụng kích thích các tế bào ung thư tăng phân chia và phát triển, kích thích tế bào đại thực bào tiết ra các yếu tốphát triển của khối ung thư, kích thích quá trình tăng sinh mạch, hoá ứng độngbạch cầu đa nhân trung tính, kích thích khả năng di chuyển, xâm lấn của tế bào u, tăng khả năng sống sót và kháng với hoá chất của tế bào ung thư. Khi một bệnh nhân biểu hiện các tổn thương đích tăng kích thước hoặc có tổn thương mới nhưng nồng độ IL – 8 huyết thanh giảm thì phải cân nhắc đến giả tiến triển.
Hình 5: Vai trò của IL – 8 đối với tế bào ung thư.
TIÊN LƯỢNG GIẢ TIẾN TRIỂN.
Chưa có nhiều nghiên cứu tập trung vào tiên lượng do vậy chưa có sự đồng thuận về tiên lượng cho giả tiến triển. Tuy nhiên các báo cáo đều cho rằng bệnh nhân có giả tiến triển có thời gian sống còn toàn bộ [OS] cao hơn bệnh nhân tiến triển thật.
Tazdait và cs đã mô tả 20 trong số 160 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch có các phản ứng không điển hình, trong đó có 8 bệnh nhân có giả tiến triển. Và họ thấy thời gian sống còn toàn bộ ở nhóm bệnh nhân có giả tiến triển dài hơn so với nhóm tiến triển [9,8 tháng so với 6,1 tháng]. Kurra và cs đánh giá hồi cứu 365 bệnh nhân melanoma được điều trị bằng kháng PD – L1, kháng PD – 1 và kháng CTLA – 4 cho thấy thời gian sống còn toàn bộ 1 năm³1 năm của bệnh ổn định [SD], đáp ứng một phần [PR], bệnh tiến triển [PD] và giả tiến triển khi được đánh giá với irRC lần lượt là 58%,82%, 33% và 81%.
Khi nghiên cứu về cơ chế của giả tiến triển, đa phần là do thâm nhiễm các tế bào miễn dịch, cho thấy đáp ứng tốt với liệu pháp miễn dịch qua đó cho thấy tiên lượng tốt hơn so với các kiểu phản ứng khác. Tuy nhiên, với những nghiên cứu hiện có, mới chỉ thấy giả tiến triển tiên lượng tốt hơn so với bệnh ổn định hoặc bệnh tiến triển. Còn so với đáp ứng một phần và đáp ứng hoàn toàn thì hiện tại chưa có thông tin.
TÓM LẠI:
Giả tiến triển không phải một hiện tượng phổ biến, tuy nhiên khi xảy ra có thể gây lúng túng cho các nhà lâm sàng. Việc tiếp tục điều trị miễn dịch để xác minh là giả tiến triển hay tiến triển thật,trong thực hànhlâm sàngnêndựa vào một số điểm sau đây:
- Cần cân nhắc về các triệu chứng lâm sàng, toàn trạng và tình trạng sinh hoạt cũng như các lựa chọn điều trị khác của bệnh nhân.
- Theo dõi sát bệnh nhân trong quá trình điều trị, đánh giá thường xuyên cả về lâm sàng và sự biến đổi của tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh.
- Cân bằng giữa việc bệnh nhân có thể đáp ứng nhưng khả năng thấp và các nguy cơ bệnh nhân có thể gặp khi tiếp tục điều trị bằng liệu pháp miễn dịch.
nguồn: ungthubachmai.com.vn