Thuốc điều trị ung thư thế hệ mới

BVK - Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư thường gặp nhất trên toàn cầu. Về mô bệnh học, ung thư phổi được chia thành 2 nhóm chính gồm ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ trong đó ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm chủ yếu đến 80-85% và là nhóm có nhiều lựa chọn phương pháp điều trị và tiên lượng tốt hơn. Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, phần lớn bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đến bệnh viện ở giai đoạn muộn, bệnh đã lan tràn di căn xa, và điều trị khi đó chủ yếu là các liệu pháp toàn thân. Việc lựa chọn phương pháp điều trị nào là tối ưu cho từng cá thể phụ thuộc phần lớn vào các đặc điểm phân tử tế bào u như: các đột biến điểm EGFR, ALK, ROS1, BRAFV600E..., hay mức độ bộc lộ miễn dịch PDL1, cũng như những yếu tố khác như tuổi, thể trạng, bệnh kèm theo của bệnh nhân. Trong đó, đột biến EGFR là đột biến điểm hay gặp nhất, dự báo đáp ứng với các thuốc điều trị đích – thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase [EGFR - TKIs], mở ra cơ hội điều trị mới cho các bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn.

EGFR [Epidermal Growth Factor Receptors] là một nhóm protein có chức năng thụ thể màng nằm trên màng tế bào có nguồn gốc biểu mô, trung mô và thần kinh. Ở tế bào bình thường, sự hoạt hóa của EGFR cần thiết cho nhiều chức năng quan trọng như quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào. Hoạt động bất thường của EGFR [bộc lộ quá mức của thụ thể, khuếch đại gen hay đột biến gen] sẽ dẫn tới sự tăng sinh bất thường hay ác tính hóa tế bào, kết quả gây ra bệnh ung thư. Trong ung thư phổi, đột biến gen EGFR chiếm tỷ lệ cao ở nhóm người không hút thuốc lá, ở nhóm ung thư biểu mô tuyến so với các phân nhóm mô bệnh học khác, ở nữ giới so với nam giới và ở nhóm bệnh nhân Đông Á so với các chủng tộc khác. Các điểm đột biến trên gen EGFR nằm trên 4 exon từ exon 18 đến exon 21, trong đó đột biến trên exon 19 [DEL] và  exon 21 [L858R] là thường gặp nhất chiếm tới hơn 90%, và là đột biến nhạy cảm với các thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase [ EGFR - TKIs].

Qua các thử nghiệm lâm sàng, các thuốc EGFR - TKIs đã chứng minh hiệu quả cải thiện tỉ lệ đáp ứng cũng như kéo dài thời gian sống thêm không bệnh tiến triển [PFS], và đặc biệt tác dụng không mong muốn ít gặp hơn nhiều so với hóa trị, là liệu pháp đầu tay được khuyến cáo trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến EGFR. Các thuốc EGFR – TKIs có 3 thế hệ. Thế hệ 1 gồm: Erlotinib và gefitinib với cơ chế ức chế thuận nghịch thụ thể yếu tố phát triển biểu bì EGFR. Thế hệ 2 gồm: Afatinib và Dacomitinib, với cơ chế ức chế không thuận nghịch EGFR. Các thuốc này giúp kéo dài thời gian sống thêm không bệnh tiến triển so với hóa trị, trung bình từ 9-13 tháng 1-3, tuy nhiên chưa chứng minh hiệu quả trên thời gian sống thêm toàn bộ [OS], cũng như hiệu quả trên hệ thần kinh trung ương còn hạn chế. TKIs thế hệ 3 – Osimertinib là TKIs có hiệu quả vượt trội nhất, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh tiến triển [PFS] trung bình lên tới 18, 9 tháng, là TKIs duy nhất chứng minh cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ [OS trung bình 38,6 tháng],  và đặc biệt khả năng thâm nhập cao vào hệ thần kinh trung ương, tỉ lệ đáp ứng trên thần kinh trung ương lên tới 90%, giảm tỉ lệ tiến triển và kéo dài thời gian bệnh không tiến triển trên thần kinh trung ương 4,5. Ngoài cơ chế ức chế không thuận nghịch các điểm đột biến EGFR nhạy cảm thuốc, Osimertinib còn có tác dụng trên đột biến T790M [là cơ chế gây kháng thuốc TKIs thế hệ 1,2 thường gặp nhất], vì vậy thuốc còn được chỉ định trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ sau thất bại với TKIs thế hệ 1,2 có đột biến kháng thuốc T790M. Từ những lợi thế trên, mà hiện nay Osimertinib là lựa chọn được ưu tiên nhất trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến EGFR. Tuy nhiên do giá thành cao, hiện chưa trong danh mục thuốc được bảo hiểm y tế chi trả, vì vậy vấn đề kinh phí là một trở ngại lớn đối với bệnh nhân ở các nước đang phát triển nói chung và ở Việt Nam nói riêng.

Các tác dụng không mong muốn của các thuốc EGFR –TKIs chủ yếu là: nổi ban trên da, viêm niêm mạc miệng, viêm móng, tiêu chảy, buồn nôn... Tuy nhiên các biến cố này chủ yếu gặp ở mức độ nhẹ, đô 1-2, có thể kiểm soát bằng các thuốc triệu chứng tại chỗ, ít khi phải giảm liều hay ngưng sử dụng thuốc nếu phát hiện và xử trí kịp thời. Bệnh nhân có các độc tính liên quan đến thuốc cần báo ngay với bác sĩ để được tư vấn và điều trị, tránh chuyển thành biến chứng nặng ảnh hưởng đến tính mạng và hiệu quả điều trị.

Tóm lại, với sự phát triển và tiến bộ của khoa học y hoc hiện nay, việc cá thể hóa điều trị với những thuốc chuyên biệt dựa trên cơ chế sinh học phân tử của tế bào ung thư vừa giúp nâng cao hiệu quả cũng như giảm thiểu tác dụng không mong muốn của điều trị, và liệu pháp điều trị nhắm đích – các thuốc ức chế EGFR –TKIs là một điển hình, mở ra cơ hội mới cho các bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR.

Thông tin chia sẻ từ Khoa Nội 1, Bệnh viện K

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer [EURTAC]: a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:239-246.

2. Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-957.

3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013;31:3327-3334.

4. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2018; 378:113.

5. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 2020; 382:41.

Kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư là liệu pháp miễn dịch được sử dụng phổ biến nhiều năm trên thế giới. Liệu pháp này là gì và tại sao được dùng trong điều trị ung thư?

Tư vấn chuyên môn bài viết: BS Phạm Mạnh Hoàn – Cố vấn chuyên môn BVĐK Tâm Anh.

Thuốc kháng thể đơn dòng là liệu pháp đã được phát triển hơn 35 năm trước và gần đây được sử dụng chống lại virus SARS-CoV-2 bằng cách dính với các vị trí cụ thể trên protein gai của SARS-CoV-2, ngăn không cho virus xâm nhập vào tế bào của vật chủ. [1]

Mới đây nhất, kháng thể đơn dòng được sử dụng chống lại virus SARS-CoV-2

Theo những đánh giá mới nhất của các nhà nghiên cứu cho thấy, hiệu lực của vắc xin ngừa Covid-19 có thể giảm dần theo thời gian, các nước đang tập trung đẩy mạnh mũi vắc xin tăng cường để gia tăng miễn dịch. Tuy nhiên, vắc xin không thể bảo vệ được tất cả mọi người, đặc biệt là với:

• Những nhóm người có tiền sử dị ứng nặng với các vắc xin Covid-19,
• Những người có suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải như nhiễm HIV,
• Những người đang được điều ung thư bằng hóa trị hoặc xạ trị,
• Những người bị bệnh lý khớp như viêm khớp dạng thấp, thoái hóa khớp đang được điều trị bằng các thuốc điều biến sinh học,
• Những người đã được ghép tạng và đang được điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch để chống thải ghép hoặc
• Những người mắc các bệnh hệ thống đang được điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch như corticoid liều cao…, đối với những nhóm người này thì thuốc kháng thể đơn dòng có thể là một giải pháp tối ưu mang lại hiệu quả bảo vệ tốt nhất đối với virus SARS-CoV-2 không chỉ giúp ngăn ngừa mắc Covid-19 mà còn giúp làm giảm nguy cơ tiến triển nặng, bão cytokine và tử vong khi mắc Covid-19.

Trước khi được ứng dụng trong dự phòng và điều trị Covid-19, thuốc kháng thể đơn dòng đã được thử nghiệm và sử dụng từ lâu để điều trị một số loại ung thư và bệnh tự miễn dịch, cũng như bệnh dại, bệnh Ebola và các bệnh khác.

Có thể hình dung hệ thống miễn dịch của cơ thể con người là một mạng lưới phức tạp, bao hàm các protein, tế bào đặc trưng, mô và cơ quan mang trọng trách phát hiện và tiêu diệt các tác nhân gây bệnh như vi khuẩn, virus. Ngoài ra, hệ thống miễn dịch còn hỗ trợ loại bỏ những tế bào đã bị hư hỏng, trong đó bao gồm những tế bào ung thư.

Kháng thể là một trong những nhân tố quan trọng của hệ thống miễn dịch. Một kháng thể sẽ tự động liên kết với phân tử rõ ràng [kháng nguyên] trên bề mặt của một tế bào bị bệnh. Lúc đó, chúng sẽ hoạt động như “lá cờ” thu hút những phân tử chống lại bệnh, hoặc giữ vai trò kích hoạt, thúc đẩy sự phá hủy tế bào.

Tuy nhiên, những tế bào ung thư có phương thức hoạt động vô cùng tinh vi vượt qua hệ thống miễn dịch mà không bị phát hiện, hoặc thậm chí không làm ảnh hưởng đến hoạt động của hệ miễn dịch.

Kháng thể đơn dòng là kháng thể được tạo ra từ phòng thí nghiệm, có nguồn gốc từ một dòng tế bào lympho B và có ái lực cao với một yếu tố quyết định kháng nguyên của tác nhân gây bệnh. [2]

Kháng thể đơn dòng được tạo ra từ phòng thí nghiệm, có nguồn gốc từ một tế bào B duy nhất

Thuốc tác động tương tự như kháng thể tự nhiên trong cơ thể:

• Trung hòa tác nhân gây bệnh, ngăn chúng xâm nhập vào tế bào khỏe mạnh;
• Opsonin hóa kháng nguyên nhằm hỗ trợ thực bào;
• Hỗ trợ quá trình gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể;
• Kích hoạt bổ thể.

Ngoài ra, kháng thể đơn dòng còn được sử dụng trong các xét nghiệm chẩn đoán như western blot hay hóa mô miễn dịch.

Thuốc kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư hoạt động theo vô số phương thức không giống nhau [3]. Chúng đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ hệ thống miễn dịch chống lại ung thư gồm:

• Hỗ trợ xác định các tế bào ung thư: Những tế bào ung thư được bao phủ trong kháng thể đơn dòng giúp hệ thống miễn dịch dễ dàng dàng hơn trong việc xác định vị trí của các tế bào ung thư.
• Kích hoạt sự phá hủy màng tế bào: Thuốc có khả năng kích hoạt phản ứng của hệ miễn dịch, phá hủy màng của những tế bào ung thư.
• Ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư: Thuốc có khả năng ngăn chặn sự kết nối của những tế bào ung thư với protein. Sự kết nối này là một hoạt động quan trọng thúc đẩy sự phát triển của các tế bào ung thư và sự tồn tại của các khối u.
• Ngăn chặn sự phát triển của mạch máu: một khối u gây ung thư muốn tồn tại và phát triển cần phải được cung cấp một lượng máu đầy đủ. Một số loại thuốc kháng thể đơn dòng trong chữa trị ung thư có thể ngăn chặn sự tương tác của tế bào ung thư và protein cần thiết để phát triển các mạch máu mới, từ đó cắt đứt nguồn cung cấp lượng máu cần thiết cho các khối u.
• Ngăn chặn chất ức chế hệ thống miễn dịch: Một số protein liên kết với các tế bào của hệ thống miễn dịch, ngăn chặn hệ thống miễn dịch của cơ thể hoạt động quá mức. Thuốc giúp chúng liên kết với các tế bào của hệ miễn dịch, tạo ra cơ hội của các tế bào chống ung thư hoạt động ít bị kìm hãm hơn.
• Tấn công trực tiếp các tế bào ung thư: Một số loại thuốc kháng thể đơn dòng có khả năng tấn công vào các tế bào ung thư bằng cách được gắn trực tiếp vào tế bào, khiến chúng tự phá hủy.
  Hỗ trợ phương pháp xạ trị: Khả năng kết nối mạnh mẽ của kháng thể đơn dòng với tế bào ung thư đã biến chúng trở thành một “phương tiện vận chuyển” hiệu quả cho một số phương pháp điều trị ung thư khác như xạ trị. Khi một kháng thể đơn dòng gắn vào hạt phóng xạ, chúng sẽ vận chuyển trực tiếp phương pháp điều trị bức xạ đến các tế bào ung thư giảm thiểu ảnh hưởng của phương pháp xạ trị với các tế bào khỏe mạnh khác trong cơ thể.
• Hỗ trợ hóa trị liệu: Thuốc còn có tác dụng hỗ trợ một số loại thuốc hóa trị tiêu diệt trực tiếp các tế bào ung thư, mà tránh làm ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh.
• Liên kết tế bào ung thư & tế bào miễn dịch: Một số loại thuốc điều trị ung thư được liên kết giữa hai kháng thể đơn dòng, một gắn với tế bào ung thư, một gắn với tế bào miễn dịch. Sự liên kết chặt chẽ này có tác dụng thúc đẩy tấn công của các tế bào miễn dịch với tế bào ung thư.

Thuốc kháng thể đơn dòng đã được phát triển và áp dụng trong điều trị một số bệnh ung thư phổ biến bao gồm:

Kháng thể đơn dòng được áp dụng trong điều trị nhiều căn bệnh ung thư phổ biến, mang lại niềm hy vọng cho nhiều bệnh nhân

Kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư thường được truyền qua đường tiêm bắp. Tần suất người bệnh điều trị bằng phương pháp này còn tùy thuộc vào bệnh ung thư mắc phải và loại thuốc đang điều trị. Một số loại thuốc kháng thể đơn dòng được dùng để điều trị ung thư có thể được sử dụng kết hợp với một số phương pháp điều trị khác như hóa trị liệu hoặc liệu pháp hormone.

Thuốc kháng thể đơn dòng đã được sử dụng từ lâu trong y học. Tính đến năm 2019, FDA đã cấp phép cho hơn 80 kháng thể đơn dòng, dùng chủ yếu trong các lĩnh vực ung thư, khớp học, huyết học. Với bề dày lịch sử nghiên cứu và phát triển, những loại thuốc này được áp dụng trong điều trị có tính an toàn cao và ít tác dụng phụ.

Một số tác dụng phụ phổ biến khi sử dụng thuốc bao gồm: phát ban hoặc ngứa, có phản ứng tương tự như mắc cúm: mệt mỏi, đau nhức cơ bắp; viêm da, huyết áp thấp,…

Nhìn chung, rất hiếm trường hợp bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ nghiêm trọng khi sử dụng thuốc. Một tỷ lệ rất thấp người bệnh có thể gặp phải các tác dụng phụ nghiêm trọng như: Các phản ứng giống như dị ứng nghiêm trọng nhưng rất hiếm khi dẫn đến tử vong, một số kháng thể đơn dòng tăng nguy cơ cao huyết áp, viêm phổi, viêm da [một số vết loét có thể gặp ở mô lót má và nướu],…

Trước khi quyết định sử dụng bất kỳ phương pháp điều trị ung thư nào, bệnh nhân nên tham khảo ý kiến của các bác sĩ điều trị để đánh giá lợi ích và rủi ro của mỗi phương pháp, từ đó quyết định xem liệu phương pháp điều trị bằng kháng thể đơn dòng có phù hợp với người bệnh hay không.

Các câu hỏi mà bạn có thể đặt ra cho bác sĩ điều trị bao gồm:

• Các tế bào ung thư của tôi đã được kiểm tra xem liệu phương pháp điều trị bằng kháng thể đơn dòng có mang lại lợi ích hay không?

Thực tế, các xét nghiệm tế bào ung thư có thể cho biết liệu phương pháp điều trị bằng kháng thể đơn dòng có mang lại hiệu quả điều trị cho bạn hay không.

• Thuốc mang lại những lợi ích nào cho việc điều trị ung thư?

Kháng thể đơn dòng từ lâu đã được ứng dụng trong điều trị một số loại ung thư và bệnh tự miễn dịch trên thế giới. Nhưng thực tế tại Việt Nam, nhiều bệnh nhân vẫn chưa có nhiều thông tin về phương pháp điều trị này. Đừng ngần ngại đề cập đến lợi ích thực tiễn mà phương pháp này mang lại cho việc điều trị ung thư với bác sĩ. Hãy đưa ra những câu hỏi như bằng chứng về phương pháp điều trị trong các nghiên cứu? Nó có làm chậm sự phát triển của ung thư không? Đây là phương pháp điều trị chúng ta áp dụng đầu tiên hay sau các phương pháp khác khi các phương pháp không phát huy hiệu quả mong muốn?

• Các tác dụng phụ có thể xảy ra khi sử dụng thuốc là gì?

Trước khi quyết định sử dụng bất kỳ phương pháp điều trị bệnh nào, bệnh nhân cần hiểu rõ được lợi ích và nguy cơ dù là nhỏ nhất. Từ đó có thể đưa ra quyết định phù hợp nhất với phương hướng điều trị của bản thân.

• Chi phí sử dụng là bao nhiêu?

Nên cân đối ngân sách điều trị của bản thân với các phương pháp điều trị phù hợp. Từ đó lựa chọn những phương pháp điều trị mang lại hiệu quả cao, phù hợp với tình hình tài chính của bản thân.

Ung thư hiện vẫn đang là nỗi trăn trở của toàn cầu khi số ca mắc và mức độ nguy hiểm ngày càng gia tăng. Thuốc kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư hiện đang được nhiều quốc gia trên thế giới đánh giá cao về tính an toàn và hiệu quả, nâng cao chất lượng sống và mở ra niềm hy vọng mới cho người bệnh.